Богато украшенное внутреннее пространство показывает, как любили жители квартала свою церковь. Ведь в этом районе рыбаков, моряков и промышленных рабочих никогда не было достаточно средств для того, чтобы радикально перестроить церковь. Поэтому здание XII в. удавалось только последовательно модернизировать, то есть заменять те его части, которые становились ветхими. Сан Николо деи Мендиколи является одним из особенно впечатляющих храмов Венеции, где внутреннее убранство, складывавшееся в течение веков, соответствовало древним традициям.

В XIV в. интерьер немного изменился. Были сооружены арки над пресбитерием и трансептом. На них до сих пор еще осталась орнаментальная живопись той эпохи. Капители в церковном нефе также были обновлены. Две из них датируются 1361 и 1364 гг. Строительная конструкция была сооружена заново в духе новых изменений. Следующая большая перестройка произошла около 1580 г., когда главный неф был украшен резной и позолоченной декорацией из дерева, в которую были вставлены картины из земной жизни Христа. Над колоннами были помещены резные фигуры двенадцати апостолов. Распятие с Марией, Иоанном и двумя ангелами также относится к этому периоду.