Скуола была основана после великой эпидемии чумы 1477 г. из двух братств св. Роха. Рох, заболевший во время путешествия чумой и исцеленный ангелом, был святым, к которому обращались во время эпидемий. В 1485 г. скуола смогла приобрести останки своего святого покровителя в Южной Франции. Благодаря этим мощам, в братство, посвятившее себя заботе о больных, усилился приток членов, обеспечивающий большие доходы.

Уже в 1489 г. был положен первый камень в основание новой церкви. В 1516 г. началось строительство дома братства, чей фасад был богато украшен цветными камнями. Великолепие фасада конкурировало со Скуолой Гранде делла Мизерикордия, чей план предусматривал свободно стоящие колонны. Братство св. Роха затеяло около 1550 г. перестройку здания, заказав архитектору Джанджакомо де'Гриджи построить еще более красочный и великолепный фасад.